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La vacuna contra el rotarivus intestinal.

 CARACTERÍSTICAS DE LOS ROTAVIRUS

Morfología
El género rotavirus pertenece a la familia de virus Reoviridae. La partícula viral en forma de icosaedro, sin cubierta, tiene 70 nm de diámetro, y está compuesta por tres capas proteicas concéntricas (cápsides) alrededor del  genoma. La estructura de capa triple posee subunidades de la cápside (capsámeros) que irradian desde la cápside más interna a la más externa, lo que proporciona a las partículas una morfología distintiva, con apariencia de rueda (de¡ latín rota = rueda) por tinción negativa en microscopía electrónica.

El genoma viral, localizado dentro de la capa interior (o centro), está constituido por ARN de doble cadena que puede ser separado por electroforesis en gel de poliacrilamida, en 11 segmentos divididos o genes. Cada uno de esos genes codifica una sola proteína, excepto el gen 11, que codifica para dos polipéptidos. El genoma segmentado de rotavirus se reacomoda fácilmente durante la coinfeccióri, esto juega un papel en la evolución del virus y es una propiedad que ha sido usada en el desarrollo de vacunas.


La capa más externa de la partícula de virus está compuesta por dos proteínas virales superficiales: VP7 y VP4. VP7 es una glicoproteína codificada por los genes 7, 8, ó 9; y VP4 es una proteína proteasa sensitiva codificada por el gen 4. Estudios de microscopía crioelectrónica, que usan mejoramiento de imagen asistido por computadora, han mostrado que VP4 crea 60 estructuras en forma de pico que se proyectan más de 10 nm desde la superficie viral. VP4 es la hemaglutinina viral y parece tener un papel en la virulencia. La división de VP4 (por tripsina pancreática) en subunidades proteínicas VP5 y VP8 inicia el proceso de penetración viral en las células del huésped. VP7 constituye 90% de la superficie lisa externa de la cápside, la cual es perforada por 132 canales que penetran el virión y alcanzan el centro viral.VP7 puede también jugar un papel en la absorción viral y en la penetración en las células epiteliales.
La cápside media consiste en VP6 trimerizada (codificada por el gene 6), que conforma más de 51 % del virión. El centro está compuesto por proteínas VP], VP2 y VP3 codificadas por los genes 1, 2 y 3, respectivamente. VP3 y VP6 codifican proteínas requeridas para la trascripción de ARN y para la estructura viral correcta.

Además de las seis proteínas estructurales, han sido identificadas cinco proteínas no estructurales (NSPI-5) y están codificadas por cada uno de los cinco genes de rotavirus restantes. Con excepción de la NSP4, la primera enterotoxina viral descrita, se comprende poco las funciones de la mayoría de las proteínas no estructurales, aunque se piensa que éstas pueden facilitar la replicación viral y así aumentar la eficiencia de la formación del virus.


CLASIFICACIÓN Y DISTRIBUCIÓN GLOBAL DE CEPAS DE ROTAVIRUS


Las principales propiedades antigénicas de los rotavirus (grupo, subgrupo y serotipo) están determinadas por las proteínas virales

Ambas especificaciones de grupo y subgrupo están relacionadas principalmente por la proteína más importante de la cápside media VP6, la cual es también blanco de pruebas diagnósticas comunes. Han sido identificados siete grupos principales de rotavirus, denominados A-G. Sin embargo, solo los grupos A-C infectan a los humanos. Dentro del grupo A pueden ser identificados dos subgrupos, I y II,determinados por anticuerpos monocionales. La mayoría de las cepas pertenecen ya sea al subgrupo I ó al II, aunque algunas aisladas llevan epítopes de ambos subgrupos 1 y II,y unas pocas no pertenecen a ningún subgrupo.


La mayoría de las cepas de rotavirus humanos pertenece al grupo A. En países desarrollados y en vías de desarrollo, se estima que 12-71 % (una media de 34%) de los episodios severos de diarrea que ocurren entre lactantes y niños pequeños están asociados con rotavirus del grupo A. Los grupos B y C han sido asociados ocasionalmente con enfermedad humana. El grupo B ha sido relacionado con epidemias extensas de enfermedad diarréica, sobre todo entre adultos de China. Los virus del grupo C son patógenos, principalmente del cerdo, pero se ha reportado que causan enfermedad diarréica poco frecuente, esporádica, entre niños, en muchas partes M mundo.


La clasificación de rotavirus de acuerdo con el serotipo está 4basada en especificaciones antigénicas, tanto de VP7 (tipo G), como de VP4 (tipo P). Tanto la proteína VP7 como la VP4 inducen anticuerpos neutralizantes y pueden estar involucradas en la inmunidad protectora y, como tal, ser objetivos importantes para el desarrollo de las vacunas. Existen 15 serotipos G y 11 serotipos P, con subtipos en cuatro de ellos y han sido descritos 21 genotipos P. Los genotipos P son denominados por un número en paréntesis cuadrados. La mayoría de los serotipos son compartidos por humanos Y animales. En humanos han sido detectados 10 serotipos G (G1, G2, G3, G4, G5, G6, G8, G9, G] 0 y G12) y nueve serotipos P (P1A, P1B, P2A, P3A, P31B, P4, P5A, P8 y P11).

 

Teóricamente, una enorme variedad de cepas diferentes de rotavirus podrían resultar de varias combinaciones de los serotipos/genotipos G y P que infectan a los humanos. Sin embargo, solo cuatro cepas comunes predominan globalmente; a saber: G1P(8), G4P(8), G2P(4) y G3P(8), y la mayoría de las infecciones son atribuibles a la G1P(8).

VP7 y VP4 definen serotípos G y P, respectivamente y son objetivos importantes para el desarrollo de vacunas

INDUCCIÓN DE GASTROENTERITIS


De todos los patógenos productores de diarrea, rotavirus es el causante más probable de vómito, deshidratación y fiebre. Los mecanismos fisiopatológicos detrás del vómito y la diarrea causada por rotavirus son complejos e involucran el despertar de cierto número de respuestas celulares. Los rotavirus tienen la capacidad de adherirse al revestimiento epitelial del tracto gastrointestinal y el principal sitio de replicación de rotavirus son los enterocitos maduros sobre las vellosidades del intestino delgado alto. Durante un periodo de 1-2 días después de la replicación viral, la infección (y la replicación viral) se disemina a lo largo del tracto, desde el intestino delgado proximal hasta el íleon. Las lesiones en la mucosa se producen como resultado de la destrucción selectiva de las puntas de las vellosidades de¡ intestino. La infección intestinal es suficiente para despertar respuestas inmunológicas locales y sistémicas

Los rotavirus infectan las células en las vellosídades del intestino delgado alto

Se piensa que el principal mecanismo de inducción de diarrea debido a infección por rotavirus es la disminución de la absorción de sal y agua, como resultado de¡ daño intestinal y el reemplazo de células epiteliales de absorción por células secretoras de las criptas vellosas. El daño a las vellosidades es reversible, aunque la diarrea continúa hasta que las vellosidades se han regenerado. En consecuencia, la severidad de las lesiones determina la duración de los síntomas. La depresión en los niveles de disacaridasas, que lleva a mala absorción de carbohidratos y diarrea osmática, ha sido también propuesta como un mecanismo de inducción.

Estudios histológicos han mostrado que la diarrea también puede ocurrir en ausencia de lesiones en la mucosa epitelial y sugieren que otros mecanismos pueden estar involucrados en la inducción de gastroenteritis por rotavirus. En realidad, hay evidencia a partir de modelos en ratones de que una glicoproteína no estructural del rotavirus NSP4 (codificada por el gen 10) puede actuar como una enterotoxina viral. La producción de NSP4 conduce a elevaciones en los niveles de calcio e induce una diarrea secretora, de manera semejante a las infecciones intestinales bacterianas, como shigelosis y cólera. La identificación de la enterotoxina del rotavirus sugiere que pueden existir mecanismos de patogénesis comunes entre los patógenos virales y los bacterianos.

También se ha planteado la hipótesis de que el rotavirus estimula el flujo intestinal y la secreción de electrolitos por la activación del sistema nervioso entérico localizado en la pared intestinal. Se pensó que esta estimulación neurológica de la secreción de fluidos puede actuar como un mecanismo de defensa del huésped contra las toxinas.
En la infección por rotavirus, son pobremente comprendidos los mecanismos subyacentes al estímulo del vomito. El reflejo del vómito puede ser disparado por estimulación de los quimioreceptores en el tracto GI alto o por mecanoreceptores en el tracto GI que pueden ser activados tanto por contracción/distensión del intestino, como por daño físico. Un centro coordinador (el centro del vómito) localizado en la región lateral medular del cerebro controla la respuesta emética. Nervios aferentes al centro del vómito se originan desde áreas que incluyen a los nervios abdominales esplácnico y vago. También hay enlaces directos entre el centro del vómito y la zona del gatillo del quimioreceptor (CTZ), un área del cerebro que contiene quimioreceptores que analizan muestras de sangre y líquido cefalorraquídeo. Así, la CTZ está expuesta a estímulos sistémicos exógenos que pueden inducir el vómito.
 

                                                        INFECCIÓN POR ROTAVIRUS EN DIFERENTES GRUPOS DE PACIENTES

Los individuos de todas las edades son susceptibles a la infección por rotavirus, aunque la gastroenteritis es inducida predominantemente en niños menores de 5 años. Los recién nacidos, sin embargo, raramente sufren la infección sintomática, posiblemente como consecuencia de la lactancia materna y la transferencia pasiva de anticuerpos maternos, o por la presencia de cepas con virulencia aparentemente atenuada dentro de las unidades de cuidados neonatales. Si niños recién nacidos son hospitalizados con gastroenteritis por rotavirus, la infección suele involucrar serotipos inusuales y la enfermedad es menos severa que en niños mayores

La mayoría de los estudios indican un pico de incidencia de la infección entre 6 y 24 meses de edad aunque en países en desarrollo son comunes los casos entre niños menores de 6 meses. La primera infección por rotavirus ocurre después de la desaparición de los anticuerpos maternos lo cual suele causar los casos más severos de diarrea y confiere un efecto protector contra infecciones ulteriores por rotavirus y, si llegan a ocurrir, usualmente son menos severas o asintomáticas. Se ha sugerido que la infección asintomática en niños mayores y adultos puede proporcionar un reservorio para los virus entre brotes estacionales en lactantes y niños pequeños. También puede explicar la aparente desaparición y reaparición de cepas de rotavirus en áreas particulares.

Aunque las infecciones por rotavírus en los adultos suelen ser asintomáticas, ocasionalmente causan la enfermedad. Por ejemplo, pueden ser afectados padres de niños con diarrea por rotavirus, pacientes con sistema inmunológico comprometido (incluidos los de VIH), población de edad avanzada o viajeros a países en desarrollo que están expuestos a serotipos extraños. Además, el rotavirus ha sido diagnosticado como un contribuyente importante a la diarrea de¡ viajero, especialmente entre aquellos que visitan el Caribe y América Central. En un estudio de viajeros que regresaban de Jamaica, el rotavirus fue identificado en 9% de casos de diarrea, segunda causa, sólo después de la Escherichia col¡ enterotoxigéníca.


CURSO CLÍNICO DE LA INFECCIÓN
La infección por rotavirus está precedida por un periodo de incubación de 24-48 horas. Los síntomas oscilan desde vómito y diarrea acuosa benigna de corta duración, hasta gastroenteritis severa con deshidratación, que pone en peligro la vida, secundaria a pérdida de fluidos gastrointestinales. La deshidratación severa puede causar la muerte si el paciente no es tratado adecuadamente; este es un problema asociado con países en desarrollo. El vómito empieza temprano en el curso de la enfermedad y es seguido de diarrea y deshidratación; también son comunes fiebre y dolor abdominal. El vómito y la fiebre ceden dentro de los primeros 2-3 días de la enfermedad, mientras que la diarrea suele persistir por 5-8 días. La infección es usualmente autolimitada en niños con un sistema inmune normal y saludable, y un nivel de nutrición adecuado. La primoinfección por rotavirus frecuentemente es la más severa y las infecciones subsiguientes, causan síntomas progresivamente más benignos. En realidad, después de una segunda infección, virtualmente todos los niños están protegidos contra gastroenteritis severa por rotavirus y la mayoría están protegidos contra cualquier gastroenteritis por rotavirus.


La gastroenteritis severa puede progresar a deshidratación que pone en peligro la vida


Aparte de la gastroenteritis, otros rasgos clínicos de la enfermedad por rotavirus incluyen la exacerbación de anorexia y depresión.También se ha observado una elevación transitoria en las enzimas hepáticas con la infección por rotavirus. Además, han sido asociados con las infecciones por rotavirus síntomas sistémicos, circulatorios y respiratorios.

TRANSMISIÓN

 TRANSMISIÓN FECAL-ORAL
Los rotavirus son altamente contagiosos y el modo predominante de transmisión es la ruta fecal-oral. A causa de que el virus es estable en el ambiente, la transmisión puede ocurrir a través de diseminación de persona a persona, ingestión de agua o comida contaminadas y el contacto con superficies contaminadas, como juguetes o mostradores para preparación de alimentos. El virus puede sobrevivir por horas en las manos y por días en superficies sólidas; permanece estable e infeccioso en heces humanas hasta por una semana.

La naturaleza altamente infectante DEL rotavirus y su estabilidad en el ambiente representan un problema particularmente severo para los centros de salud y la infección intrahospitalaria ha sido ampliamente reportada. Por ejemplo, la gastroenteritis intrahospitalaria por rotavirus fue identificada en 22% de pacientes hospitalizados CON MENOS DE 5 años de edad en un estudio en Hong Kong. La diseminación persona a persona, vía las manos contaminadas, es probablemente el medio más importante por el cual es diseminado el rotavirus en las comunidades cerradas, tales como hospitales y hogares. La transmisión entre niños no entrenados para usar el inodoro en guarderías y centros de atención diurna se facilita por el contacto cercano, lo mismo que por compartir alimentos, bebidas o juguetes contaminados.

Es importante comprender que la excreción asintomática de rotavirus ocurre en la mitad de los niños infectados antes DEL inicio de los síntomas clínicos y persiste en un tercio de los niños durante una semana después de que terminan los síntomas. En realidad, muchos individuos excretan el virus sin experimentar diarrea.


OTRAS RUTAS DE TRANSMISIÓN

Evidencia limitada sugiere que también puede ocurrir la transmisión respiratoria y han sido reportados bajos títulos DEL virus en secreciones DEL tracto respiratorio. Se ha especulado sobre la transmisión respiratoria a causa de:

(I) las altas tasas de infección en los primeros 3 años de vida, independientemente de las condiciones sanitarias;

(II) el fracaso al documentar la transmisión fecal-oral en varios brotes de diarrea por rotavirus y

 (III) la dramática diseminación del  rotavirus sobre grandes áreas geográficas en el invierno.

La transmisión animal-humano parece ser rara, aunque han sido identificadas cepas humanas que comparten un alto grado de semejanza genética con cepas animales de rotavirus.

MÉTODOS DE LABORATORIO

La apariencia característica en forma de rueda de las partículas de rotavirus puede ser identificada en las nuestras de excremento de pacientes infectados cuando se observan por el microscopio electrónico.

Además, desde el principio de los años 80, han surgido pruebas diagnósticas, como la prueba de inmunoabsorción ligadas a enzimas (ELISA, por sus siglas en inglés) o el inmunoensayo enzimático (EIA) que puede detectar antígenos de virus (proteína de cápside) en muestras de materia fecal. Estos métodos, que están disponibles comercialmente, suelen ser usados para detectar rotavirus porque son rápidos y menos caros que la microscopía electrónica; la introducción de tales pruebas también ha sido asociada con el aumento en la detección de rotavirus. Los rotavirus suelen ser detectables por pruebas inmunológicas hasta una semana después de la infección o por más de 30 días en pacientes con el sistema inmune comprometido.

Como resultado de la naturaleza autolimitada de la infección, la identificación de cepas no se realiza comúnmente, aunque ésta puede ser lograda usando EIA. Además, la técnica molecular, reacción en cadena de polimerasa de la transcriptasa reversa (RCP-TR) ha sido utilizada para detectar y tipificar cepas de rotavirus humanos. Se ha observado que un 30% de lactantes inmunocompetentes con infección severa por rotavirus pueden tener virus detectables con RCP-TR por más de 25 días después de la admisión al hospital.

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN


PATRÓN DE TRATAMIENTO

Para lactantes con sistemas inmunes saludables, la gastroenteritis por rotavirus es una enfermedad autolimitada que dura sólo unos pocos días y, en esas circunstancias, el tratamiento usualmente consiste en beber copiosamente para reemplazar los líquidos perdidos. Aunque es deseable reducir la severidad de la diarrea, debe recordarse que los medicamentos antiperístálticos o antisecretores para reducir la diarrea pueden causar efectos colaterales serios en los niños. Cuando el vómito y la diarrea son severos, suele necesitarse una terapia de rehidratación oral (TRO) para mantener un equilibrio efectivo de líquidos y electrolitos. Aunque la TRO es efectiva y frecuentemente salva vidas, trata los síntomas de la enfermedad y no la causa, y no reduce la diseminación deL virus a otros individuos. Como en todas las infecciones virales, los antibióticos son inapropiados y actualmente no hay agentes antivirales efectivos contra el rotavirus.


                                                                                                  MEDIDAS PREVENTIVAS


Se cree que la inmunidad pasiva por la transferencia de anticuerpos maternos transplacentarios y la lactancia materna juegan un papel en la protección contra la enfermedad por rotavirus en recién nacidos. Este enfoque es apoyado por hallazgos de numerosos estudios que indican que los lactantes no suelen desarrollar enfermedades severas por rotavirus durante sus primeros seis meses de vida. Por esta razón es altamente recomendable la lactancia materna, para limitar la exposición a rotavirus (y otros patógenos que afectan el tracto intestinal), ya que se considera que la alimentación con biberón en lactantes ha sido asociada con un aumento en el riesgo de infección, en un estudio realizado en Inglaterra. Rigurosas prácticas de control de infecciones en pabellones de hospital pueden ayudar a prevenir infecciones intrahospitalarias por rotavirus en pacientes jóvenes o susceptibles por otras causas. En centros de cuidado diurno y jardines de niños, la desinfección rutinaria de áreas de juego y juguetes limita los riesgos de exposición, lo mismo que el lavado frecuente de manos del personal y los niños.

Aunque el mejoramiento en la higiene, abastecimiento de agua y eliminación de aguas residuales puede llevar a una reducción en el número de casos de la infección severa por rotavirus, como se expuso previamente, la semejanza en la incidencia de la enfermedad en países en desarrollo y países desarrollados sugiere que el problema no será controlado por esas medidas. Realmente, a causa de la magnitud de la carga para la salud mundial atribuida a la enfermedad por rotavirus, el desarrollo de vacunas contra rotavirus es la estrategia de primera línea para la prevención.



Las vacunas contra rotavirus son la estrategia de primera línea para prevenir la enfermedad

                                                                 ESTRATEGIAS DE SALUD PÚBLICA


Los rotavirus causan una gran morbilidad y mortalidad en todo el mundo cada año y esto refuerza la necesidad de una vacuna que sea eficaz contra las enfermedades por rotavirus en todos los ambientes socioeconómicos. Como resultado del fuerte impacto de la infección por rotavirus, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha apoyado decididamente el desarrollo de las vacunas contra rotavirus desde principios de la década de 1980. Apoyo adicional para una vacuna nace de¡ hecho de que los rotavirus afectan principalmente a lactantes y niños pequeños y podría ser incorporada una vacuna eficaz a los programas rutinarios de inmunización infantil.


                                                                PROTECCIÓN INMUNE CONTRA LA INFECCIÓN NATURAL


El razonamiento para la vacunación está basado en numerosos estudios previos, los cuales han mostrado que la infección natural por rotavirus confiere protección contra enfermedades clínicamente significativas durante la reinfección y reduce la frecuencia de ataques de diarrea. En realidad, después de la primera infección, 88% de los niños están protegidos contra gastroenteritis severa; esta primera exposición induce no sólo una respuesta inmune al serotipo específico involucrado (inmunidad homotípica), sino que también induce inmunidad a un alto porcentaje de serotipos de rotavirus adicionales (inmunidad heterotípica). Después de la segunda infección, virtualmente todos los niños están protegidos contra la enfermedad severa y la mayoría están protegidos contra cualquier enfermedad por rotavirus. Con esto en mente, es claro que la meta de la vacunación contra rotavirus debe ser imitar y hasta exceder la respuesta inmune a la infección natural.

Después de la segunda infección, virtualmente todos los niños están protegidos contra la enfermedad severa y la mayoría están protegidos contra cualquier enfermedad por rotavirus


RESPUESTA INMUNE DEL HUÉSPED
Diversos estudios han sido realizados sobre la respuesta inmune a las infecciones por rotavirus en humanos y animales; sin embargo, los mecanismos subyacentes contra la enfermedad por rotavirus siguen siendo pobremente comprendidos. Actualmente, se acepta que la protección clínica puede involucrar anticuerpos locales (en la mucosa) y sistémicos, o inmunidad mediada por células. Aunque la VP6 ha sido reconocida como la proteína del rotavirus más inmunogénica, estudios genéticos han demostrado que los anticuerpos dirigidos, ya sea a VP4 o VP7, son también capaces de neutralizar al rotavirus y proteger a los huéspedes susceptibles.

Ambas infecciones por rotavirus en humanos, la primaria y la secundaria, producen anticuerpos antirotavirus de las clases 19G, IgM e IgA en secreciones intestinales, salivales y en suero. Los primeros estudios en animales sugieren que la presencia de anticuerpos contra rotavirus en la luz intestinal, se correlaciona con protección contra la enfermedad y la administración oral de preparaciones que contienen anticuerpos contra rotavirus ha permitido tratar con éxito la infección crónica por rotavirus en niños inmunocomprometidos. Además, se ha demostrado que la gamma globulina administrada oralmente reduce la duración de la enfermedad y la excreción de rotavirus en lactantes hospitalizados. Estas observaciones indican que la inmunidad intestinal protege contra diarrea por rotavirus y el éxito de una vacuna dependerá parcialmente de su capacidad para inducir respuesta inmune en la mucosa. Más aún, algunos autores han indicado que la respuesta inmunológica que ocurre en la superficie de la mucosa intestinal (IgA secretora específica para rotavirus) predicen inmunidad clínica

Ha habido controversia sobre si los anticuerpos séricos están directamente involucrados en la protección o solamente reflejan una infección reciente, dejando el papel protector a la mucosa, a la inmunidad mediada por las células o a otros mecanismos aún indefinidos. Sin embargo, hay datos (de una variedad de fuentes) que sugieren que si los anticuerpos séricos están presentes en niveles críticos, son protectores por sí mismos o son una importante protección asociada contra la enfermedad por rotavirus, si bien otros mecanismos efectores M huésped diferentes a los anticuerpos puedan jugar un papel adicional importante.


   Anticuerpos sérícos (IgA) se correlacionan de manera importante y poderosa, con la protección contra la enfermedad por rotavirus.


Otros efectores del huésped incluyen linfocitos T citotóxicos (LCTs), citocinas y hasta ahora, las investigaciones sobre el papel potencial de la inmunidad celular en la infección por rotavirus han sido llevadas a cabo principalmente en modelos no humanos. Los CTILs representan un componente importante de las defensas del huésped en el tracto gastrointestinal. Los mecanismos que llevan a la liberación de toxinas antivirales (p. e. interferón gama (IFNg) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF) pueden jugar un papel en la protección contra la infección.

INMUNIDAD PASIVA

Se cree que la inmunidad pasiva proporcionada por la lactancia materna y la transferencia transplacentaria de anticuerpos está involucrada en la protección contra enfermedad por rotavirus en niños pequeños.


                                                                                      OBJETIVOS DE LA VACUNACIÓN

Una vacuna ideal contra rotavirus debería proteger contra la enfermedad moderada a severa, prevenir muertes, hospitalizaciones y reducir la morbilidad y los costos socioeconómicos asociados, además de atenuar la severidad y duración de brotes de la enfermedad.

HISTORIA DE LAS VACUNAS CONTRA ROTAVIRUS

La investigación clínica y el desarrollo de las vacunas contra rotavirus empezó a fines de la década de los años 70, aproximadamente 5 años después del descubrimiento del virus. El abordaje ha estado enfocado principalmente al desarrollo de vacunas administradas oralmente, de virus vivo atenuado, porque la mucosa intestinal local juega un papel destacado en la reducción de la incidencia o severidad de la infección. Se ha considerado que la protección heterotípica es un requisito importante.

Los intentos iniciales para desarrollar una vacuna contra el rotavirus estaban basados en el uso de un virus vivo, atenuado, antigénicamente relacionado de un huésped no humano (el llamado abordaje Jenneriano). Este abordaje fue impulsado por el hallazgo de que la mayoría de los rotavirus animales y humanos compartían los principales antígenos comunes, en particular VP6. Se encontró que animales de experimentación inmunizados con cepas animales de rotavirus tenían un riesgo significativamente más bajo de enfermar y de excretar el virus cuando después se enfrentaban a los rotavirus humanos. Sumado a esta evidencia experimental, los virus animales han sido utilizados porque se propagan fácilmente en los cultivos celulares.

La primera vacuna candidata que fue completamente investigada fue la vacuna bovina monovalente RIT 4237, la cual indujo 88% de protección heterotípica contra diarrea severa por rotavirus en pruebas, en Finlandia. Sin embargo, a pesar de los resultados alentadores en países desarrollados, el desarrollo de la vacuna fue detenido a principios de la década de 1980, cuando su eficacia protectora no pudo ser confirmada en estudios de fase 111 realizados en países en desarrollo.

Unos 15 años después en 1998, la Administración de Alimentos y Drogas de EUA (FDA, por sus síglas en inglés) aprobó la vacuna reapareamiento rhesus-humana tetravalente, RotaShield, VRR-TV (fabricada por Wyeth Lederle) para vacunación de lactantes en EUA. Las cepas de vacuna reapareamiento animal-humana han sido elaboradas con el propósito de combinar la facilidad del cultivo del virus con las especificaciones antigénicas de los serotipos de rotavirus humanos predominantes. Los recombinantes Rhesus fueron generados por coinfección de cultivos celulares con cepas de rotavirus de rhesus (RRV) MMU 18006 (serotipo G3) y cepas de rotavirus humanos D (G1), DS-1 (G2) y ST3 (G4). La selección produjo cepas reapareadas de D x RRV, DS-1 x RRV, y ST3 x RRV, cada una de las cuales poseía el gen VP7 de los serotipos de rotavirus humanos 1, 2 y 4 y los otros 10 genes de la cepa madre de mono rhesus. Como las vacunas hechas de recombinantes individuales eran seguras e inmunogénicas, en el desarrollo de RotaShield (vacuna recombinante rhesus-humana tetravalente) se incorporaron cada uno de los tres recombinantes y MMU18006 para proporcionar cobertura contra los cuatro serotipos de rotavirus comunes.

Varias pruebas evaluaron la eficacia protectora de RotaShield. Tres estudios clínicos fueron realizados en Estados Unidos. En el primero, en un periodo de 2 años, tres dosis de RotaShield obtuvieron 57% y 82% de protección contra cualquier enfermedad severa por rotavirus, respectivamente. En el segundo estudio realizado en EUA, la vacuna produjo tasas de eficacia de 49% contra todos los episodios diarréicos de rotavirus, 80% contra casos severos de gastroenteritis y 100% contra deshidratación causada por rotavirus. En un tercer estudio realizado en EUA, las tasas de eficacia protectora de RotaShield, fueron de 50% y 69% contra todas las enfermedades por rotavirus y enfermedades severas por rotavirus, respectivamente. La eficacia protectora de RotaShield fue evaluada también en lactantes finlandeses y se encontró que redujo en 90% la enfermedad severa por rotavirus y todas las gastroenteritis severas en niños pequeños en 60%. En contraste con los países desarrollados, las tasas de eficacia de RotaShielc fueron mucho más bajas en países latinoamericanos. Por ejemplo, en una prueba de campo realizada en Perú, RotaShield no fue significativamente eficaz contra todos los episodios de diarrea por rotavirus, comparado con el placebo. Sin embargo, un régimen de tres dosis proporcionó protección moderada, pero significativa (35-66%) contra más episodios severos de diarrea por rotavirus, principalmente aquellos casos asociados con el serotipo G1. En un estudio realizado en Brasil, la eficacia general de la vacuna fue de 35% durante 2 años de vigilancia (57% de protección durante el primer año, pero sólo 15% en el segundo año). Una razón para estas tasas de eficacia comparativamente bajas en los países en desarrollo puede ser la presencia de tipos inusuales de rotavirus que no son cubiertos por la vacuna. Aunque las tasas de eficacia fueron más bajas en Perú y Brasil, en una prueba en Venezuela fueron reportados resultados de eficacia satisfactorios: RotaShield proporcionó tasas de protección de 88% contra diarrea severa, 75% contra deshidratación y también produjo 70% de reducción en las admisiones a hospitales.


Durante un periodo de 11 meses se estimó que fueron administradas 1.5 millones de dosis de vacunas RotaShield a aproximadamente 900.000 niños en EUA. Sin embargo, en julio de 1999, menos de un año después de su lanzamiento, los Centros para Control y Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) de EUA suspendieron el uso de RotaShield después de que fue relacionada con casos raros de Invaginación Intestinal (una obstrucción intestinal después de la administración de la primera dosis.

La Invaginación Intestinal es rara en lactantes menores de 3 meses y es poco común en pacientes mayores de 36 meses. De hecho, 80-90% de Invaginación Intestinal ocurre en niños entre 3 meses y 36 meses de edad. Lactantes de 3-12 meses de edad son los de mayor riesgo y la Invaginación Intestinal es más prevalente en lactantes bien nutridos (con una proporción de hombre: mujer de 3:1).

La incidencia de Invaginación Intestinal varía entre países y entre ciudades dentro del mismo país y así es difícil determinar un predominio verdadero de la enfermedad. En EUA, la incidencia estimada es de 1-4 por 1.000 nacimientos vivos; en el Reino Unido, la incidencia de Invaginación Intestinal varía de 1.6-4 casos por 1.000 nacimientos vivos; datos de Chile (2001) sugieren una incidencia de 0.32 casos por 1.000 lactantes en el rango de 0-24 meses y 0.47 casos por 1.000 niños de menos de 12 meses de edad, y un estudio retrospectivo de Panamá a cinco años reportó un promedio de incidencia local de 0.3 casos por 1.000, 1 por 1.000 en Hong Kong, y 0.1 por 1.000 en nativos estadounidenses. A raíz de la suspensión de RotaShield, serán necesarios datos de base para permitir una completa evaluación de seguridad de futuras vacunas candidatas de rotavirus.

Para evaluar la seguridad de cualquier futura vacuna de rotavirus serán útiles datos basales sobre tasas de Invaginación Intestinal


En la mayoría de los casos, no puede ser identificada una causa clara para la Invaginación Intestinal (90% es idiopática) aunque se cree que muchos casos pueden deberse a infecciones entéricas. Aproximadamente 10% de los niños con Invaginación Intestinal tienen historia previa de diarrea y muchos otros tendrán una historia reciente de enfermedad de vías respiratorias altas. En menos del 10% de los casos puede ser identificada una lesión anatómica reconocible que sirve como el "punto de inicio" para la invaginación de una porción del intestino (Invaginación Intestinal). En niños menores de un año de edad, solo en 2-3% de los casos es identificado un "punto de inicio" reconocible. La lesión anatómica más comúnmente identificada es un divertículo de Meckel; sin embargo, también han sido implicados pólipos juveniles, duplicaciones intestinales y linfomas intestinales. Ciertas enfermedades sistémicas también están asociadas con un creciente riesgo de Invaginación Intestinal, particularmente la púrpura de Henoch-Schoenlein y la fibrosis quística.

Clínicamente, la Invaginación Intestinal se caracteriza por dolor abdominal intermitente, tipo cólico, vómito y evacuación de heces mezcladas con sangre y moco; el choque y la fiebre ocurren después de 24-48 horas. El tratamiento para la Invaginación Intestinal suele ser fácil, pero requiere de acción urgente para prevenir necrosis del tejido intestinal, perforación intestinal, peritonitis y muerte. Se hace una toma de rayos X para diagnóstico, después de introducir aire o líquido de contraste radiográfico mediante colon por enema. En muchos casos, la Invaginación Intestinal se corrige con el mismo enema diagnóstico; la presión del aire o el material de contraste líquido es suficiente para provocar que el intestino resuelva la invaginación. En lugares donde posiblemente no haya radiólogo pediátrico entrenado en este procedimiento, se ejecuta cirugía abdominal para reducir manualmente la invaginación intestinal; durante la cirugía, el daño intestinal puede ser detectado y corregido. La mayoría de los bebés tienen una recuperación completa, pero la Invaginación Intestinal es una condición que amenaza la vida si no es tratada de inmediato.

LÍNEA DE INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO DE VACUNAS DE ROTAVIRUS


Luego de la suspensión de la vacuna de rotavirus recombinante rhesus-humana tetravalente, RotaShield@, ha habido un desarrollo acelerado de otras vacunas candidatas. A la fecha, las vacunas evaluadas en pruebas clínicas han sido todas de virus vivos. Son administradas oralmente para imitar la protección contra la enfermedad severa por rotavirus, la cual es consistentemente observada después de la infección natural. Sin embargo, los mecanismos por los cuales las vacunas candidatas o infecciones naturales por rotavirus producen protección, son poco comprendidos (como se mencionó anteriormente). Por lo tanto, no es enteramente sorprendente que algunas vacunas candidatas hayan proporcionado poca o ninguna protección y hayan sido descontinuadas.


DESARROLLO DE VACUNAS DE ROTAVIRUS HUMANOS

La mayoría de las vacunas candidatas contra rotavirus han estado basadas en cepas animales  virus. En contraste, Rotaríx  una vacuna de virus humanos vivos atenuados monovalente es una vacuna oral que atrae intereses por tratarse de un solo rotavirus atenuado de origen humano. Esta estrategia de vacunación ha estado basada en evidencia de estudios que indican que las cepas de rotavirus humanos que suelen infectar a los neonatos parecen estar atenuadas naturalmente y confieren protección contra subsiguientes enfermedades severas por rotavirus. El uso de una cepa atenuada humana como vacuna, en vez de rotavirus animal o rotavirus reapareados, puede inducir mejor protección porque está relacionada más estrechamente con las cepas humanas de rotavirus y debe proporcionar protección heteróloga. Una vacuna de cepa humana también da los beneficios de la infección natural por el tipo silvestre del virus, pero como es una cepa atenuada, se logra inmunización sin inducir gastroenteritis. Como resultado, se evita el trauma y sufrimiento del paciente, la hospitalización, y los costos sociales y médicos asociados.

La siguiente sección proporciona una visión general M desarrollo de Rotaríx'~, vacuna de virus humano vivo atenuado contra rotavirus.


ELECCIÓN DE CEPA DE ROTAVIRUS HUMANO


La estrategia de vacunación con Rotarix, vacuna monovalente de virus humano vivo atenuado, está basada en evidencia de estudios que indican que las primeras dos infecciones naturales por rotavirus humano protegen contra enfermedades severas por rotavirus subsiguientes y proporcionan protección heterotípica contra múltiples cepas de rotavirus . Se espera que el uso de una cepa humana atenuada como vacuna, en lugar de rotavirus de animales o rotavirus reapareados (los cuales combinan cepas animales y humanas) induzca mejor protección, porque está más estrechamente relacionada con las cepas de rotavirus humanos que existen naturalmente.

Rotarix es  una vacuna monovalente que ha sido desarrollada (mediante clonación y pasaje en cultivo celular) de una cepa precursora atenuada 89-12, la cual fue obtenida originalmente de un niño infectado por rotavirus en Cincinnati. Este virus humano aislado 89-12, que tiene un serotipo G1P1A y un genotipo P8, fue escogido como candidato a vacuna porque una infección natural por rotavirus semejantes a 89-12 proporcionaba excelente protección heterotípica contra enfermedades por rotavirus subsiguientes. Un pequeño estudio de eficacia demostró que el precursor 89-12 candidato a vacuna era seguro, inmunogénico y eficaz durante un periodo de 2 años y producía 76% y 83% de protección contra cualquier gastroenteritis y gastroenteritis severa por rotavirus, respectivamente, y 100% de protección contra enfermedades por rotavirus que requirieran intervención médica. Esos resultados alentadores llevaron a la evaluación de Rotarix, una vacuna candidata derivada de 89-12. Aunque Rotaríx contiene sólo una cepa G1 [P8], comparte epítopes protectores, incluidos aquellos involucrados en neutralización de virus con otras muchas cepas de rotavirus humanos pertenecientes a otros tipos G. Esto, principalmente, a causa de la presencia de 11 genes humanos y epítopes comunes en la proteína VP4, la cual ha sido identificada como la proteína neutralizadora inmunodominante después de la administración de Rotarix.


Rotarix, es una vacuna liofilizada para uso oral y se administra en dos dosis que deben de ser tomadas dentro de los primeros 6 meses de vida. La primera dosis debe darse entre 6 y 14 semanas y la segunda dosis, entre las 14 y 24 semanas de edad, con un intervalo de al menos 4 semanas. La protección máxima y duradera es lograda después de dos dosis, aunque ya desde la primera dosis confiere protección, como es de esperar por la experiencia de la infección natural. Un curso de vacunación de solo dos dosis (comparado con un programa de tres dosis requeridas para otra vacuna en desarrollo) proporciona protección más temprana en la vida, aumenta el apego y reduce las visitas médicas y los costos. La vacuna es estable por dos años, almacenada de 2-8 ºC.
 

           RESUMEN

El Rotavirus es el patógeno productor de diarrea más común en todo el mundo y se estima que es responsable de 125 millones de casos de gastroenteritis infantil, por lo que representa un problema importante de salud. El principal impacto de la enfermedad está en los países en desarrollo, donde se ha reportado que la infección por rotavirus causa 440.000 muertes por año. En el mundo desarrollado, la enfermedad está asociada con alta morbilidad, lo que impone una presión económica sustancial tanto a los sistemas de asistencia médica como a la sociedad.

Se considera que la vacunación es el mejor abordaje para reducir el impacto global de la enfermedad. Existen tres razones principales para adoptar la inmunización como la principal intervención de salud pública:

Tasas semejantes de enfermedad entre niños de países en desarrollo y desarrollados indican que agua limpia y buena higiene no han disminuido la incidencia de diarrea por rotavirus en los países desarrollados.

En países desarrollados, como EUA, existe un alto nivel de morbilidad por rotavirus, a pesar de la amplia disponibilidad de soluciones orales rehidratantes y acceso a servicios médicos.

Estudios de infección natural por rotavirus indican que la infección inicial protege contra enfermedad diarréica severa subsiguiente.

Las investigaciones para desarrollar una vacuna eficaz contra el rotavirus empezaron en la década de los años 70. Durante los últimos 20-30 años se han evaluado un número de vacunas y, aunque una vacuna tetravalente rhesus humana de reapareamiento, RotaShield fue autorizada en EUA a fines de la década de los años 90, ésta ha sido retirada desde entonces a consecuencia de la identificación M evento adverso de Invaginación Intestinal después de la administración de la vacuna. En un intento por reducir el impacto global de la enfermedad por rotavirus, se le ha dado relevancia, como una prioridad clave, al rápido desarrollo de vacunas candidatas de rotavirus nuevas y seguras. De hecho, la OMS recomienda firmemente que debe realizarse una evaluación paralela de nuevas candidatas, tanto en el mundo desarrollado como en desarrollo, para acelerar la introducción de vacunas efectivas en países agobiados por la enfermedad.

Rotarix, una vacuna monovalente de virus humano vivo atenuado contra rotavirus, tiene varias ventajas sobre RotaShield y otras vacunas basadas en cepas animales de¡ virus que actualmente están en evaluación. Rotarix, ofrece una protección única contra gastroenteritis por rotavirus porque da amplia protección en una etapa temprana de la vida, cuando es necesaria (antes de la mayor incidencia de la enfermedad). Más aún el programa sencillo de dos dosis orales de Rotarix combina la conveniencia óptima con la posibilidad de dar protección temprana en la vida. El programa de desarrollo de Rotaríx incluye una de las pruebas fase III más grandes para su aprobación (evaluación de seguridad de más de 70.000 pacientes; evaluación de eficacia en serotipo específico sobre más de 20.000 pacientes). Aunque la introducción de una vacuna de rotavirus finalmente estará basada en seguridad, eficacia y costo, los resultados con Rotari, a la fecha, son muy prometedores. En verdad, se podrá al menos tener un medio para prevenir la mortalidad, morbilidad y altos costos asociados con esta agobiadora enfermedad.

Literatura extraida de la monografía del producto "Rotarix" aportada por  el Laboratorio GlaxoSmithKline, con un respaldo bibliográfico de 137 articulos científicos estudiados

 

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