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Recordemos que el factor Rh no tiene anticuerpo anti-rh natural, como sucede  en  el caso de los anticuerpos naturales anti-a y anti-b presentes en  un individuo de grupo O,  con sus diversas combinaciones posibles como son los casos de  presencia de anti-A en caso de que el grupo sanguíneo sea B ó presencia de anti-B en el caso de que el grupo sanguíneo sea A.

Entonces la pregunta que nos hacemos es... ¿de donde proviene o como se produce este anticuerpo anti-Rh en una mujer embarazada y en cuyo caso, si está presente,  se menciona su positividad como "sensibilización materna al Rh"?.

Veamos...

Pese a que ya Levine y cols. en 1941, postularon la transferencia de eritrocitos fetales a través de la placenta, como mecanismo de la sensibilización materna al factor Rh, no fúe hasta 13 años más tarde que se obtuvieron pruebas irrefutables de tal transferencia, hasta entonces hipotética. Chown en 1954, utilizando la técnica de aglutinación diferencial, para demostrar la presencia de pequeñas cantidades de eritrocitos fetales en el torrente circulatorio materno, publicó el primer caso bien documentado de anemia neonatal debida a transfusión feto-materna. Tanto en este caso como en otro similar publicado por Gunson en 1957, aparecieron anticuerpos anti-Rh, poco después, en la circulación materna. Sin embargo, las hemorragias tan voluminosas son muy poco frecuentes, y era a todas luces improbable que se pudiese responsabilizar de las mismas a todos los casos de sensibilización Rh. Sabemos hoy en día, con mucha frecuencia, se producen hemorragias mucho más pequeñas que pueden detectarse gracias a la técnica de la elución ácida, para la tinción de eritrocitos que contienen Hb F. Utilizando este técnica, Cohen y cols en 1964 detectaron eritrocitos fetales en la circulación materna, ya en el tercer mes de la gestación, y comprobaron que, al final de la misma, se podían descubrir hematíes fetales en la sangre de la madre en, aproximadamente, el 50% de las embarazadas con grupo ABO compatible con el del feto que llevan en su seno. Zipursky y cols. (1963) obtuvieron resultados similares, pero, al incluir en su estudio también las gestaciones incompatibles desde el punto de vista ABO, encontraron solamente un 15.8% de madres con células fetales en su torrente circulatorio al final de la gestación ( es lógica esta diferencia, ya que es de esperar que la mayor parte de los eritrocitos ABO incompatibles sean destruidos rápidamente por los anticuerpos naturales anti-A y anti-B, tan pronto como penetran en la circulación materna). en cuanto al volumen de sangre fetal que alcanza el torrente circulatorio de la madre, se estimó, en la mayoría de los casos, debía ser solamente del orden de 0.1 a 0.2 ml, y se supuso, en principio, que estas pequeñas cantidades eran insuficientes para producir una sensibilización primaria  Para aclarar este punto se hicieron experiencias, inyectando repetidamente sangre de cordón Rh-positiva a receptores adultos Rh-negativos, viéndose que solamente aparecían anticuerpos cuando el volumen total de sangre inyectada al receptor era de 1.0 ml o más. Zipurshy y cols. postularon, para solucionar este enigma, la existencia de un mecanismo de sensibilización consistente en un estímulo primario, consitutido por la transferencia de 0.5 ml, o más de sangre fetal al torrente circulatorio materno; este primer estímulo antigénico no sería suficiente para provocar la formación de anticuerpos , pero prepararía al organismo materno de tal forma que al recibir más tarde, en ulteriores gestaciones, otros pequeños estímulos antigénicos  (del orden de 01. a 0.2 ml de sangre fetal), se desarrollase la formación de anticuerpos. Esta hipótesis, además, permite explicar la rareza de la sensibilización Rh en la primera gestación.

Así, pues, uno de los factores más importantes para la aparición y ulterior evolución de la sensibilización materna al antígeno Rh, es el volumen de eritrocitos fetales que llegan al circulación materna, en ocasión del estímulo primario que desencadenaría todo el proceso inmunitario. Este mayor o menor de volumen de transfusión feto-materna, está influenciado en gran parte por diversos factores obstétricos, y, por ello, es de sumo interés dedicar todas las atenciones posibles, para evitar que eso factores obstétricos aumenten el paso de eritrocitos fetales a la madre.

Factores obstétricos.

Los trabajos publicados sobre estudios destinados a averiguar la influencia de distintas técnicas obstétrica, sobre la transferencia de eritrocitos del feto a la madre, llegan a resultados mas bien dispares, que, probablemente, se deben a pequeñas diferencias en las técnicas obstétricas y. así mismo, en los métodos utilizados para comprobar y medir la transferencia de células fetales al torrente circulatorio materno. Así por ejemplo, Zipursky y cols. (a963) observaron un aumento de tal transferencia con ocasión de las cesáreas, en tanto que Cohen y cols. (1964) no pudieron comprobar tal extremo. Queenan y cols. (1962, 1964) observan aumento del volumen de eritrocitos que atraviesan la placenta en todos aquellos casos en que se ha recurrido, en el parto, a anestesia general, a extracción con fórceps, a administración de oxitócicos y a extracción manual de la placenta. Zipursky y cols. (1963) también afirmaron que la extracción manual de la placenta aumenta el paso de eritrocitos fetales fetales a la madre, en tanto que Clark y Jacobs llegan a la conclusión opuesta.

Actualmente se utiliza, cada vez con mayor frecuencia, la técnica de la amniocentesis, para seguir el proceso de sensibilización en las incompatibilidades Rh, y es lógico que, en más de una ocasión, esta técnica produzca lesiones placentarias, capaces de incrementar el volumen de células fetales que pasan a la circulación materna. en 13 mujeres estudiadas por Zipursky y cols. (1963), hubo 4 casos en los que no se pudo efectuar la amniocentesis a causa de la penetración de la aguja de la placenta, con la consiguiente aspiración de sangre fetal. Naturalmente, en todos estos casos se produjo la consiguiente hemorragia  transplacentaria, estimándose que las perdidas de sangre fatal por esta causa variaron entre 10 a 50 ml. De esas 4 mujeres, 3 tuvieron niños Rh-positivos, y en 2 de esas 3 se observó un aumento significativo del titulo de anti-D. Queenan y Adams (1964) publicaron observaciones similares. Hay que hacer notar que, en ambos estudios, la hemorragia transplacentaria tenía lugar, predominantemente, en aquellos casos en los que la amniocentesis daba lugar a aspiración de sangre fetal, y, por tanto, presumiblemente , a una lesión de la placenta. parece lógico que tal hemorragia sea capaz de aumentar la sensibilización materna, oscureciendo así el futuro del feto. Fairweather y cols. (1963) estudiaron un grupo  mayor de mujeres gestantes y no pudieron detectar un aumento del título de anticuerpos maternos, ni tampoco una mayor gravedad de la evolución clínica de las ulteriores gestaciones en aquellas mujeres en las que se había practicado la amniocentesis, en comparación con otro grupo control en el que no se recurrió a ese medio de exploración. Estos autores no midieron, en su estudio, el volumen  de eritrocitos fetales que habían penetrado en la circulación materna.  Jeninson y Walker (1963) creen que las diferencias en las conclusiones de estos trabajos, probablemente reflejan  simplemente diferencias en la importancia de la lesión placentaria causada por la amniocentesis según la efectúen unos u otros autores.

Producción materna de anticuerpos anti-Rh.

Dado que los antígenos Rh del feto están perfectamente desarrollados ya hacia la sexta semana de la gestación (Chown, 1955) la penetración de tales eritrocitos en el torrente circulatorio materno, con el consiguiente estímulo antigénico, puede producirse, potencialmente, todo a lo largo de la gestación. Sin embargo, no todas las receptoras Rh-negativas responden igualmente, en el sentido de la producción de anticuerpos, al sufrir la invasión de los eritrocitos Rh-positivos; de hecho parece que aproximadamente el 10% de tales transfusiones no ocasionan  nunca la producción de anticuerpos (Allen y Diamond, 1957). No se conoce hasta que punto contribuye esta incapacidad materna para fabricar anticuerpos a la incidencia, relativamente baja de la sensibilización Rh. Otros factores capaces de limitar esa incidencia de la sensibilización materna son la heterocigosidad Rh del padre, la existencia de una simultánea incompatibilidad ABO, y, así mismo, la ausencia de factores obstétricos, capaces de lesionar la barrera placentaria.

Los anticuerpos anti-Rh de tipo salino, son globulinas gamma 19 S (μ-M),  no atraviesan la placenta y, por tanto, no constituyen ningún  peligro para el feto. Por el contrario, los anticuerpos anti-Rh de tipo incompleto, están constituidos predominantemente  por moléculas de tipo 7S (μ-G), que son capaces de atravesar la placenta y lesionar, por tanto, a los eritrocitos fetales. 
 Este tipo de anticuerpos se detectan, por regla general, gracias a su reacción con hematíes suspendidos en medio albuminoso. o con hematíes tratados con enzimas o gracias a la prueba de Coombs indirecta. Recientemente, DODD Y WILKINSON (1964) han demostrado la presencia de pequeñas cantidades de anticuerpos anti-Rh incompletos en las fracciones -A y y-M de las inmunoglobulinas. Esta observación puede explicar algunas de las discrepancias detectadas entre la cantidad de anticuerpos anti-Rh en el suero de la madre y la cantidad de esos mismos anticuerpos en el suero del niño. Aunque, generalmente, se cumple la regla que afirma que cuanto más alto es el título de anticuerpos anti-Rh incompletos, mayor es la gravedad de la enfermedad hemolítica subsecuente, esta correlación no siempre existe (MOLLISON, 1961).
 

Transferencia de anticuerpos, a través de la placenta, al feto.

El factor más importante a este respecto es el tamaño y la configuración de la molécula del anticuerpo. Para los anticuerpos dirigidos frente al antígeno Rh, únicamente son capaces de atravesar la placenta los de tipo incompleto (anticuerpos albuminosos o anticuerpos que dan la reacción de Coombs indirecta). En cambio, en la incompatibilidad ABO, en la que generalmente la madre es del grupo 0 y el niño del grupo A o B, únicamente atraviezan la placenta, los anticuerpos anti-A y anti-B "inmunes" ( 7S), en tanto que los, anticuerpos anti-A y anti-B naturales (19 S) no pueden atravesar esa  barrera (ABELSoN y PIAWSON, 1961). Otros anticuerpos incompletos, capaces también de atravesar la placenta, son los de los sistemas Kell, Duffy y Kidd. Una excepción a esta regla que, como acabamos de ver, se cumple casi siempre, la constituye la observación en un recién nacido de aglutininas frías, de tipo 19 S, tanto normales como inmunes, en la sangre del cordón. En el caso a que nos estamos refiriendo, el niño sufrió una enfermedad hemolítica de grado medio (ESKIN y FRUMIN, 1963).
Los anticuerpos existentes en la sangre del feto pueden, demostrarse, sea en el suero, practicando la prueba de Coombs indirecta, sea, más frecuentemente, sobre los eritrocitos del recién nacido, gracias, entonces, a la prueba de Coombs directa. Se ha obtenido un resultado positivo en una prueba de Coombs directa en un feto de sólo 6 semanas, lo cual demuestra que los anticuerpos son capaces de atravesar la placenta ya desde los comienzos de la gestación.

Aunque se han descrito diversas anomalías en los eritrocitos fetales sensibilizados, no conocemos aún cuál es el mecanismo exacto que conduce a su destrucción. Citaremos entre esas anomalías:

1. Aparición de esferocitos (únicamente en la incompatibilidad ABO).
2. Disminución en la capacidad del transporte de oxigeno (ABRA-HAMOV y DIAMOND, 1959).
3. Disminución de la utilización de glucosa (ABRAHAMOV y DIAMOND, 1960).
4. Aumento de la  fragilidad osmótica (SPIESS Y WOLF, 1963).
5. Aumento de la captación de fosfato (GREENWALT y cols 1962).
6. Disminución de la actividad acetilcolinesterasa en incompatibilidad ABO (Kaplan y cols., 1964).
7. Aumento de la concentación de carboxihemoglobina, lo cual constituye un índice inespecífico de hemólisis y degradación de la hemoglobina (OSKI y ALTMAN, 1962).
8. Concentraciones inferiores, a las habituales de Hb F.
 

La ausencia de hemoglobina libre en el suero de los niños afectos de la enfermedad hemolítica, sugiere, o casi demuestra, que la hemólisis se produce en territorio extravascular (ALLEN y DIAMOND, 195.7). Lo más probable es que la destrucción se produzca, en su totalidad, o cuando menos en su mayor parte, a nivel de bazo, tal como sugiere el trabajo de JANDL Y COIS. (1957). En este estudio se inyectaron eritrocitos, sensibilizados in vitro, con anticuerpos anti-Rh incompletos y marcados con cromo-51, y se vio que la radiactividad se localizaba fundamentalmente a nivel del bazo.
Las consecuencias fundamentales a que da lugar la destrucción de los eritrocitos del infante son la anemia y la hiperbilirrubinemia.


Anemia. La importancia de la anemia depende de la capacidad de los tejidos eritropoyéticos del feto para compensar el proceso hemolítico. Así, gracias a esta compensación, en los casos moderados la concentración de hemoglobina en sangre de cordón puede ser normal, o estar sólo ligeramente disminuida. En los casos 'graves, por el contrario, tal valor hemoglobínico es bajo, llegando, incluso en ocasiones, a cifras del orden de los 3,0 g.1100 ml., con su grave secuela, el hidrops fetal, causado por insuficiencia cardiaca congestiva.


Hiperbilirrubinemia. La metabolización de la hemoglobina, liberada por los eritrocitos destruidos, da lugar a la formación de grandes cantidades de bilirrubina libre (es decir, de reacción indirecta). La importancia fundamental de tal bilirrubina es su actuación con respecto al desarrollo de la ictericia nuclear. Aunque evidentemente existe, y se ha demostrado repetidamente, una correlación significativa entre la cifra de bilirrubina indirecta en el suero y la incidencia de la ictericia nuclear (HsiA y cols., 1952), sabemos actualmente que lo que determina la lesión cerebral es la cantidad de bilirrubina que penetra en el tejido nervioso. De ahí se deriva que deben haber otros factores capaces de influenciar la distribución relativa de la bilirrubina entre el suero y los tejidos, cuyo papel sea tan importante, casi, como el de la cantidad total de bilirrubina en el organismo, para el desarrollo de la ictericia nuclear.

Prevención: uso del RhoGAM

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