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La enfermedad de las células falciformes es un término muy amplio que engloba a todos aquellos trastornos hereditarios cuyos rasgos clínicos, hematológicos y patológicos están relacionados con la presencia de la hemoglobina falciforme (HbS) en los hematíes (glóbulos rojos). La enfermedad de las células falciformes se presenta principalmente en los negros. Se han descrito relativamente pocos casos en individuos de raza blanca. La mayoría de estos casos eran individuos de origen italiano, griego y siciliano que sugieren la presencia de una mezcla de sangre negra en los miembros de las razas mediterráneas.

El rasgo de las células falciformes (drepanocítico) se halla en aquellos individuos que son heterocigotos para el carácter falciforme y representa la combinación del gen causante de la falciformidad y el gen determinante de la hemoglobina normal. El gen determinante de la falciformidad, en los individuos con anemia de células falciformes, se halla en el estado homocigoto y es resultado de la herencia de genes determinantes de la falciformidad procedentes de ambos padres. La presencia de un gen determinante de otro tipo anormal de hemoglobina o del gen causante de la talasemia debería sospecharse en un niño con anemia de células falciformes, cuando la sangre de sólo uno de sus padres muestre el rasgo falciforme.

Fenómeno de la falcíformidad.

La anomalía falciforme se atribuye a un gen mutante que determina la síntesis de un tipo de hemoglobina distinto de la hemoglobina normal. Los hematíes falciformes son discos bicóncavos indistinguibles de los hematíes normales que contienen hemoglobina no falciforme.

Es posible también identificar las hemoglobinas mediante el examen de fragmentos digeridos de las moléculas de hemoglobina en el cromatograma. Al estudiar los 287 aminoácidos que componen la cadena polipeptídica de media molécula de hemoglobina se observa una importante diferencia entre la hemoglobina normal y otros distintos tipos de hemoglobina, entre ellos, la falciforme.

Ingram logró demostrar que la hemoglobina falciforme y la normal difieren en una parte de sus cadenas polipeptídicas. En cada péptido falciforme se hallan 9 aminoácidos valina, los cuales reemplazan al ácido glutámico que se halla en la HbA (la hemoglobina normal). Este hecho debe ser suficiente para alterar la distribución de las cargas de la superficie de la molécula que conduce a una fácil cristalización de la misma. Ingram observó también, usando el método de la digestión de tripsina y quimiotripsina seguido del método de las huellas dígitales de los péptidos mixtos, que el ácido glutámico de la hemoglobina normal es reemplazado en la hemoglobina C por el aminoácido lisina. Estos hallazgos que hacen referencia tanto a la hemoglobina falciforme como a la hemoglobina C confirman las pruebas genéticas de que estas dos mutaciones se presentan en lugares similares del gen, ya que afectan al mismo aminoácido. Un gen alterado, según esta hipótesis, es el causante de la alteración correspondiente en la secuencia de aminoácidos de la proteína con la cual se identifica.

Se ha descrito una prueba simple, rápida y exacta para la hemoglobina S, demostrativa de su especificidad y selectividad (Sickledex, Ortho Diagnostics, Rariton, N. J.). Esta prueba turbidimétrica se basa en la solubilidad diferencial de la hemoglobina S reducida en algunas sustancias amortiguadoras inorgánicas hiperosmolares, de pH casi neutro. En estas condiciones, la hemoglobina S es insoluble, en tanto que las hemoglobinas A, A, F, C y D son solubles. La opacidad de la solución tras la mezcla de la muestra de sangre con el reactivo se considera una respuesta positiva, y la solución clara es negativa. Se comprobó la exactitud de este método, si se empleaba sangre venosa con anticoagulante o sangre de punción digital. Los resultados pueden leerse claramente en menos de 3 minutos.

Los rasgos intrínsecos del mecanismo de la falciformídad se hacen muy evidentes cuando se reduce la hemoglobina al exponerla a tensiones bajas de oxígeno o a un pH bajo. El método más sencillo mediante el cual se logra una desoxigenación se consigue introduciendo una gota de sangre en un porta cubierto por un cubre con lo que se obtiene un medio cerrado y observamos un incremento progresivo del número de hematíes falciformes. La hemoglobina falciforme es mucho menos soluble que la HbA y aún lo es menos en el estado reducido. La exposición a un medio con una baja tensión de oxigeno hace todavía mas viscosa la hemoglobina falciforme. Esta transformación se acompaña de una cristalización intracelular así como la formación de cuerpos tactoides.


La falciformidad de los hematíes en los enfermos homocigotos con anemia de células falciformes (S-S) y en los pacientes con otras formas de la enfermedad
falciforme (drepanotalasemia y la combinación de HbC y drepanocitemia) es rápida y adquiere principalmente una forma filamentosa. En los individuos con rasgo falciforme se presenta un predominio de las formas en hoja de acebo sobre las formas filamentosas. Las espículas de los hematíes en forma de hojas de acebo representan las puntas de los cuerpos tactoides.

La alteración falciforme es reversible de tal manera, que los hematíes falciformes filamentosos que se desarrollan en un medio con tensión baja de oxígeno vuelven a adquirir la forma discoide anterior al restablecerse la tensión normal de oxígeno. La oxigenación motiva que la hemoglobina S cristalizada se haga de nuevo soluble. Se han descrito dos tipos de hematíes falciformes: un tipo comprende los hematíes que adoptan la forma normal, cuando se exponen a tensiones altas de oxígeno, y un segundo tipo que engloba un pequeño número de hematíes que permanecen irreversibles "'. Los hematíes falciformes que aparecen en las extensiones hemáticas de los enfermos con anemia de células falciformes pertenecen a la variedad irreversible. La extensión hemática de los individuos con rasgo falciforme está exenta de hematíes falciformes.

La sustitución del radical ácido glutámico por el aminoácido valina en la posición 6 de las cadenas de la hemoglobina es la única anomalía conocida en la anemia de células falciformes.

 Las manifestaciones clínicas de la enfermedad de las células falciformes son consecuencia probablemente de esta alteración de la estructura molecular y, por consiguiente, de la falciformidad intravascular de los hematíes (glóbulos rojos). La hemoglobina S parece ser inofensiva y actuar de modo satisfactorio al igual que la hemoglobina normal, excepto en condiciones en las cuales se presenta el fenómeno de la falciformidad. Si se previene la falciformidad intravascular, los individuos con un 70 % de hemoglobina S en sus hemolizados de hematíes no presentan ningún signo de anemia o enfermedad y la vida media de sus hematíes es normal. Por otra parte, en los individuos hipóxicos, incluso los hematíes A-S se vuelven falciformes y se eliminan rápidamente de la circulación.

La gravedad clínica de las distintas hemoglobinopatías falciformes se halla en relación directa al grado de incremento de la viscosidad de la sangre durante la desoxigenación. Los principales factores determinantes del grado de viscosidad son la concentración de hemoglobina S en los hematíes y la intensidad de interacción entre los distintos tipos de hemoglobinas que se hallan presentes en los hematíes. La viscosidad de la sangre desoxigenada está en relación directa a la proporción de los hematíes falciformes. La forma filamentosa produce una viscosidad mayor que los hematíes en forma de hojas de acebo. Ya se ha mencionado la acción protectora de la hemoglobina fetal para prevenir la destrucción de los hematíes falciformes. Los hematíes falciformes que contienen niveles bajos de HbF son los que se destruyen con mayor rapidez, mientras que los que poseen concentraciones altas de hemoglobina fetal tienden a persistir en la circulación.



Patogenia.

 Las distintas manifestaciones de la anemia de células falciformes proceden de la insolubilidad de la hemoglobina falciforme reducida y de la formación de hematíes falciformes, los cuales se originan al exponerse a tensiones bajas de oxígeno existentes en los tejidos. Si bien hasta la actualidad se aceptaba que los individuos con rasgo falciforme eran asintomáticos, hoy en día se conoce que algunas veces son susceptibles de presentar las mismas alteraciones que los enfermos homocigóticos en situaciones en las cuales exista una tensión baja de oxígeno, tal como ocurre en los vuelos aéreos.

El entorpecimiento y entrelazado de los hematíes rígidos e inflexibles aumenta la fricción interna de la suspensión, de lo que resulta un aumento de la viscosidad de la sangre. La falciformidad y el aumento de la viscosidad sanguínea conducen a la producción de estasis capilar, a la formación de masas y conglomerados de hematíes impactados, trombosis, hemorragias, oclusión vascular, infartos y necrosis isquémica. La infección aumenta probablemente la viscosidad plasmática y provoca un grado extremo de estasis eritrocitaria.

La formación de hematíes falciformes aumenta la vulnerabilidad a los factores mecánicos, especialmente a medida que la hemoglobina es desoxigenada. Un acortamiento de la vida media de los hematíes durante su desplazamiento a través de la circulación y su paso por los órganos conduce a la aparición de una anemia hemolítica. La secuestración selectiva y la estasis de los hematíes falciformes en el bazo de un enfermo con anemia de células falciformes motiva probablemente su destrucción y los que escapan a la misma sufren una hemólisis intravascular. Los hematíes de los pacientes con rasgo falciforme presentan una vulnerabilidad a los factores mecánicos distinta de la que presentan los hematíes de los enfermos con anemia de células falciformes. La vulnerabilidad a los factores mecánicos de los hematíes del paciente con rasgo falciforme empieza a alterarse a un nivel de oxigenación, en que los hematíes de los individuos con anemia de células falciformes muestran ya un aumento máximo en la vulnerabilidad a los factores mecánicos. En general, la conducta de la hemoglobina falciforme in vitro y en los hematíes falciformes a tensiones reducidas de oxígeno está en relación con la gravedad de los síntomas clínicos y hematológicos.

Murayama  identificó la presencia de varillas tubulares de HbS en preparados de hemolizados de células falciformes. A base de esta observación se ha supuesto que el arracimamiento de las células falciformes es causado por la agregación de moléculas de HbS en forma de microtúbulos. El arracimamiento de eritrocitos discoides que forman figuras extrañas se considera la característica patológica básica de la anemia drepanocítica. White comprobó posteriormente que el glutaraldehído favorece el fenómeno de la drepanocitosis, que unas varillas densas similares a las que se encuentran en los hemolisados se hallan también en el citoplasma de los eritrocitos falciformes y que la orientación paralela de las varillas parece decisiva para el arracimamiento de los eritrocitos que contienen HbS. El glutaraldehído no sólo respeta la estructura fina de las células falciformes, sino que además parece ser un agente promotor eficaz del fenómeno de drepanocitosis. Las células falciformes se muestran repletas de filamentos y varillas. La gravedad de la distorsión de los eritrocitos está en estrecha relación con la cantidad de HbS que haya adoptado la forma de varillas y con la extensión del agrupamiento paralelo de las varillas. La conversión de toda la masa de citoplasma eritrocitario en una estructura monótona de varillas paralelas se considera el fin del proceso de drepanocitosis. La respuesta de las células falciformes a la incubación con glutaraldehído es, en líneas generales, idéntica a las alteraciones que ocurren cuando los erítrocitos sensibles se tratan con bisulfito sódico o tensión de oxígeno reducida. Sólo los reticulocitos caracterizados por la presencia de polirribosomas en su citoplasma parecen quedar preservados del fenómeno de drepanocitosis.

Otros autores han mostrado que el fenómeno de drepanocitosis se debe a la formación intracelular de cristales largos y delgados de hemoglobina drepanocítica falciforme. El desarrollo rápido de estos cristales, que causa un despliegue de la membrana celular, podría ser responsable de la extraña distorsión de los eritrocitos.


Rasgo falciforme.

Incidencia y distribución geográfica.

El rasgo falciforme que se presenta en el estado heterocigoto (hemoglobinas A y S) se observa aproximadamente en un 7 a un 9 % de los negros americanos. Un pequeño número de individuos con este rasgo muestra una anemia de células falciformes. La mayor frecuencia del rasgo se ha descrito en Africa Oriental, donde varía del 30 al 45 % en algunas tribus bantú. La incidencia decrece a nivel de las costas occidentales, donde promedia de un 20 a un 25 %. La elevada incidencia del rasgo falciforme en algunas de las tribus aborígenes del sur de la India ha hecho suponer que el rasgo falciforme podría haber sido transportado desde esta área a Africa.

Los síntomas clínicos y datos de laboratorio  del rasgo falciforme o drepanocítico puede demostrarse in vitro por la capacidad de los hematíes de adquirir la forma falciforme, cuando se someten a una baja tensión de oxígeno. Esto se lleva a cabo mediante una gran variedad de técnicas, una de las cuales consiste en encerrar una gota de sangre fresca bajo un cubre rociado con uno de los derivados del petróleo o, más rápidamente, mezclando la sangre con un agente reductor como el bisulfito sódico al 2 %. La falciformidad es menor en los enfermos con el rasgo y los hematíes presentan un aspecto de hoja de acebo antes que la típica forma alargada puntiaguda y filamentosa que se observa en los pacientes con la anemia de células falciformes. La cantidad de hemoglobina falciforme en la sangre de los individuos con el rasgo se determina mediante electroforesis y oscila entre un 24 y un 45 % de la hemoglobina total. El resto es hemoglobina adulta. La HbF no se halla en el rasgo después de la infancia. Los dianocitos se observan en pequeña cantidad, mientras que los hematíes en las extensiones sanguíneas son predominantemente normales. Es normal la vida media de los hematíes en los individuos sanos con rasgo falciforme.

Los individuos con rasgo no están anémicos, no muestran anomalías físicas y son en general asintomáticos. Se han descrito algunos casos de infartos esplénicos debidos a oclusión vascular originada por los hematíes falciformes en los enfermos con rasgo falciforme durante su estancia en zonas altas o bien durante los vuelos aéreos. En condiciones graves de desoxigenación, las crisis drepanocíticas ocurren también después de un anestésico mal administrado y de neumonía grave. En ocasiones se ha observado incapacidad de concentrar la orina, hematurias groseras, pielonefritis aguda, priapismo y hemorragia retiniana en los enfermos con rasgo falciforme.

Síntomas clínicos de la Anemia a células falciforme.

La anemia de células falciformes se diagnosticas generalmente durante el período preescolar. En la mitad de los enfermos, los síntomas se presentan a los 2 años de edad, si bien las manifestaciones clínicas son raras en el curso de los 6 primeros meses de vida. La enfermedad en unos pocos casos descritos se diagnosticó entre el 1er y 3er  mes de vida. En otra serie de enfermos  la edad media en que se iniciaron los síntomas que requirieron hospitalización oscilaba entre los 3 meses y los 15 años.

Como se ha indicado antes, el aumento de la destrucción hemática, la tendencia patológica a la falciformidad intravascular, la estasis y la trombosis en varios órganos y tejidos son los causantes de la multiplicidad de síntomas y de la confusión con otros síndromes clínicos. Las molestias más frecuentes en los niños son: dolor en las articulaciones, espalda y abdomen, vómitos, fiebre, frecuentes infecciones respiratorias altas, fatigabilidad y anorexia. Otros síntomas menos comunes son: cefaleas, meningismo, disnea, debilidad, epistaxis (sin púrpura), convulsiones, letargia e indiferencia, Los episodios de dolor abdominal agudo pueden ser graves y acompañarse de crisis, espasmos musculares, náuseas, vómitos y leucocitosis. Estas crisis abdominales en ocasiones tienen un desenlace fatal y se han atribuido al choque debido a una secuestración masiva de hematíes falciformes, pérdida de plasma y colapso circulatorio.

Los aumentos de hemoglobina fetal en la forma homocigota de la enfermedad de células falciformes protegen aparentemente a los hematíes de a falciformidad y con ello se reducen las manifestaciones clínicas secundarias. Sin considerar os motivos del incremento de la hemoglobina fetal e ha de señalar que su presencia en asociación con la enfermedad de células falciformes parece tener un efecto beneficioso sobre las manifestaciones clínicas.

Los trastornos del sistema nervioso central pueden presentarse en un principio o más avanzada la enfermedad, Estos síntomas conducen i errores diagnósticos, puesto que pueden confundirse con los trastornos de la meningitis, poliomielitis, hematoma subdural, neoplasia, hemorragia subaracnoidea y encefalopatía saturnina. Las lesiones son múltiples y su localización es muy variable. El inicio de los síntomas s frecuentemente brusco con convulsiones, signos meníngeos, cefaleas, afasia, parálisis, incontinencia urinaria y coma. El dolor en las extremidades a veces es muscular, otras se basa en una afectación ósea y articular ofreciendo un cuadro semejante al de la osteomielitis. La artralgia en ocasiones es muy grave. Las articulaciones edematosas o inflamadas pueden presentarse, pero con poca frecuencia. Las hinchazones localizadas debidas probablemente a estasis eritrocitaria de células falciformes se desarrollan en estructuras óseas, tales como el maxilar y los huesos largos. Las exacerbaciones de estas molestias suelen presentarse periódicamente y se relacionan a menudo con infecciones del tramo respiratorio alto. En los niños menores de 2 años de edad se observa en algunas ocasiones una dactilitis con intenso dolor y tumefacción de las manos y de los pies. Las anomalías óseas son debidas a hiperplasia medular, infartos y osteomielitis. El síndrome mano-pie es causado por un infarto de los huesillos largos de las manos y de los pies. Las modificaciones óseas se deben a la absorción de las áreas infartadas, de donde resultan zonas radioluminosas. La hiperemia circundante de las zonas afectas estimula la formación ósea subperióstica.


Los hallazgos físicos varían considerablemente y engloban una palidez intensa de las membranas mucosas, coloración verde amarillenta de las escleróticas, adenopatías, agrandamiento cardiaco y esplenomegalia. Observamos a veces una ligera hepatomegalia. La esplenomegalia que se presenta a menudo en los niños es de diversa intensidad y en el curso de la edad aparece atrofia debida a infartos y fibrosis. La incidencia de la esplenomegalia es del 33% en la primera década de la vida y del 10 % en períodos posteriores . Si bien la esplenomegalia es un hallazgo común en los pacientes con anemia de células falciformes, se presenta con mucha mayor frecuencia en los enfermos con la combinación de hemoglobina C y drepanocitemia, y en la combinación de talasemia y drepanocitemia. Un aumento de tamaño del bazo cursa generalmente con una sobrevivencia acortada de los hematíes transfundidos. Hallazgos menos comunes son ascitis, edema articular, osteomielitis, cálculos bíliares y hemiplejia en los enfermos con complicaciones del sistema nervioso central. Las venas de la retina a veces se hallan dilatadas y tortuosas; las arterias muestran este rasgo en menor intensidad.  Se han observado también hemorragias retinianas. Los enfermos con los estados S-S, S-C, S-D o bien con la combinación drepanocitemia y talasemia pueden mostrar un fragmento vascular de color rojo intenso en forma de coma o de espiral que se halla principalmente en la parte inferior de la conjuntiva bulbar cubierta por el párpado. El fragmento vascular se halla aislado del resto de la circulación conjuntiva. La lesión suele ser consecuencia de una circulación sanguínea retardada, con una protuberancia aneurismática de la pared de los vasos. Un agrandamiento de corazón y la presencia de un soplo apical son signos indicativos de hipertrofia y dilatación en respuesta a una anemia y anoxia prolongadas. Puede también observarse la existencia de pericarditis. Los episodios de bronconeumonía se presentan con frecuencia y son debidos tanto a infección como a infarto pulmonar. El cor pulmonale en los enfermos de edad es a veces la consecuencia de infartos recidivantes múltiples.

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